Mathematical modelling and numerical simulations of actin dynamics in the eukaryotic cell

The aim of this article is to study cell deformation and cell movement by considering both the mechanical and biochemical properties of the cortical network of actin filaments and its concentration. Actin is a polymer that can exist either in fil- amentous form (F-actin) or in monometric form (G-actin) (Chen et al. 2000) and the filamentous form is arranged in a paired helix of two protofilaments (Ananthakrish- nan et al. 2006). By assuming that cell deformations are a result of the cortical actin dynamics in the cell cytoskeleton, we consider a continuum mathematical model that couples the mechanics of the network of actin filaments with its bio-chemical dy- namics. Numerical treatment of the model is carried out using the moving grid finite element method (Madzvamuse et al. 2003). Furthermore, by assuming slow deforma- tions of the cell, we use linear stability theory to validate the numerical simulation results close to bifurcation points. Far from bifurcation points, we show that the math- ematical model is able to describe the complex cell deformations typically observed in experimental results. Our numerical results illustrate cell expansion, cell contrac- tion, cell translation and cell relocation as well as cell protrusions. In all these results, the contractile tonicity formed by the association of actin filaments to the myosin II motor proteins is identified as a key bifurcation parameter

Hybrid data-based modelling in oncology: successes, challenges and hopes

International audienceIn this review we make the statement that hybrid models in oncology are required as a mean for enhanced data integration. In the context of systems oncology, experimental and clinical data need to be at the heart of the models developments from conception to validation to ensure a relevant use of the models in the clinical context. The main applications pursued are to improve diagnosis and to optimize therapies.We first present the Successes achieved thanks to hybrid modelling approaches to advance knowledge, treatments or drug discovery. Then we present the Challenges than need to be addressed to allow for a better integration of the model parts and of the data into the models. And Finally, the Hopes with a focus towards making personalised medicine a reality. Mathematics Subject Classification. 35Q92, 68U20, 68T05, 92-08, 92B05

Spatio-temporal dynamics of the cell - characterization from images and computer-simulations

International audienc

Dynamique spatio-temporelle des déformations membranaires et de la migration cellulaire :

autre_universite: Université de Dundee (Ecosse)The thesis concerns the study of cell deformations through 2 complementary approaches, experimental and theoretical motivated by the demonstration from previous works of the existence of a certain auto-organization of the deformation patterns for round-shaped cells. We have chosen to study L929 fibroblasts.which exhibit a more complex organization of the actin cytoskeleton. Experimental characterization has been performed from videomicroscopic image sequences. The morphodynamical data of the cells have been extracted from the images with 2 methods: (i) a segmentation of the cell boundaries and (ii) an optical flow method. The results show that the cells exhibit mainly symmetrical morphologies dynamically characterized by a synchronized and periodical pulsating movement. Theoretically, we have been interested in a cytomechanical model of deformations based on the poly/depolymerization dynamic of actin in relation to the mechanical interactions between the membrane and the cytoskeleton.The simulations have demonstrated the ability of the model to generate qualitatively pulsating states such as those observed. Two extensions of the model were proposed in order to take into account: (i) cell-cell interactions characterized by the inhibition of the cell protrusive activity and (ii) cell migration by chemotaxis by acting in both cases on the mechanical properties of the membrane and the cortex. Realistic behaviours of the cell could be simulated. Finally, a new formulation of the initial model has been proposed to model more the long membrane extensions of the fibroblasts. The work realized allows us in particular, to propose the possibility to use the morphodynamical parameters as criteria to identify the cell phenotypes.La thèse concerne l'étude des déformations cellulaires à travers 2 approches complémentaires, expérimentale et théorique. motivées par la mise en évidence lors de travaux antérieurs, de l'existence d'une certaine auto-organisation des schémas des déformations membranaires pour des cellules arrondies. Nous avons choisi de nous intéresser ici au cas de fibroblastes L929 qui présentent une organisation plus complexe du cytosquelette. La caractérisation expérimentale a été réalisée à partir de séquences d'images vidéomicroscopiques. Les données morphodynamiques des cellules ont été extraites des séquences par 2 méthodes : (i) une segmentation des contours et (ii) une méthode de flot optique. Les résultats montrent que les cellules présentent le plus souvent des morphologies symétriques caractérisées dynamiquement par un mouvement pulsant synchronisé et périodique. Sur le plan théorique, nous nous sommes intéressés à un modèle cytomécanique des déformations décrivant la dynamique de poly/dépolymérisation de l'actine en relation avec les interactions mécaniques entre la membrane et le cytosquelette. Les simulations montrent la capacité du modèle à générer qualitativement des états pulsants tels qu'observés. Deux extensions du modèle ont alors été proposées pour prendre en compte : (i) l'interaction cellule-cellule caractérisée par l'inhibition de l'activité protrusive et (ii) la migration cellulaire par chimiotaxie, en agissant dans les 2 cas sur les propriétés mécaniques de la membrane et du cortex. Des comportements cellulaires réalistes ont ainsi pu être simulés. Finalement, une nouvelle formulation du modèle initial a été proposée pour modéliser les longs prolongements membranaires des fibroblastes. Le travail réalisé permet en particulier de proposer la possibilité d'utiliser les paramètres morphodynamiques comme critères d'identification des phénotypes cellulaires

Une Approche Computationnelle pour l'Etude de Processus Morphogénétiques - de la motilité des cellules à la croissance des vaisseaux

Les processus morphogénétiques sont les processus qui sous-tendent l'émergence de la forme. Leur étude consiste à décrire, comprendre et expliquer comment les formes apparaissent et évoluent. Pour cela, une approche computationnelle basée sur la simulation numérique, c'est à dire sur la réalisation d'expérience in silico a été utilisée et appliquée à deux cas morphogénétiques en particulier. Le premier cas a concerné la motilité cellulaire, c'est à dire l'étude des mécanismes à l'origine des mouvements et de la forme de la cellule. Une plateforme de modélisation hybride a pour cela été développée. Elle couple un modèle continu des déformations membranaires qui résultent de la dynamique spatio-temporelle de l'actine à un modèle discret de type automate cellulaire pour rendre compte de la nature discrète des adhésions et des fibres du cytosquelette de la cellule. Plusieurs situations expérimentales ont été considérées de la migration de la cellule aux formes cellulaires observées sur des substrats patternés (c'est à dire qui présentent des motifs adhésifs contrôlés) et ont permis de développer progressivement les différents éléments de la plateforme. Le second cas morphogénétique considéré a concerné la croissance vasculaire à travers différentes approches. Une approche expérimentale a eu pour but de mettre en évidence l'impact de la rigidité du substrat sur la formation de cordons vasculaires in vitro. La seconde approche a porté sur le développement d'un modèle computationnel hybride pour rendre compte de la croissance vasculaire dans le contexte de l'angiogenèse tumorale. Le modèle hybride couple une formulation continue pour d écrire les processus de diffusion des différentes espèces moléculaires impliquées (tels que les facteurs de croissance ou l'oxygène) à une formulation discrète pour d écrire la migration individuelle des cellules endothéliales formant les vaisseaux. La structure modulaire du modèle computationnel a de plus permis d'int égrer les mécanismes d'adaptation du diamètre des vaisseaux qui résultent des contraintes hémodynamiques c'est à dire liées au flux sanguin. La plateforme computationnelle a été développée par la suite pour intégrer un module de croissance tumorale et un module sur les moyens d'actions thérapeutiques, dans le cadre du projet CATS pour Computer-Assisted Therapeutic Strategy. L'ambition de ce projet en cours de développement, est de mettre au point une tumeur virtuelle destinée à tester et à optimiser de nouveaux protocoles thérapeutiques

Can major breakthroughs in cancer be achieved through theoretical models? Comment on “Improving cancer treatments via dynamical biophysical models” by M. Kuznetsov, J. Clairambault and V. Volpert

International audienceThe review by Kuznetsov, Clairambault and Volpert [1] presents a state-of-the-art in mathematical oncology focusing on dynamical biophysical models and their application to therapy

Une Approche Computationnelle pour l'Etude de Processus Morphogénétiques - de la motilité des cellules à la croissance des vaisseaux

Les processus morphogénétiques sont les processus qui sous-tendent l'émergence de la forme. Leur étude consiste à décrire, comprendre et expliquer comment les formes apparaissent et évoluent. Pour cela, une approche computationnelle basée sur la simulation numérique, c'est à dire sur la réalisation d'expérience in silico a été utilisée et appliquée à deux cas morphogénétiques en particulier. Le premier cas a concerné la motilité cellulaire, c'est à dire l'étude des mécanismes à l'origine des mouvements et de la forme de la cellule. Une plateforme de modélisation hybride a pour cela été développée. Elle couple un modèle continu des déformations membranaires qui résultent de la dynamique spatio-temporelle de l'actine à un modèle discret de type automate cellulaire pour rendre compte de la nature discrète des adhésions et des fibres du cytosquelette de la cellule. Plusieurs situations expérimentales ont été considérées de la migration de la cellule aux formes cellulaires observées sur des substrats patternés (c'est à dire qui présentent des motifs adhésifs contrôlés) et ont permis de développer progressivement les différents éléments de la plateforme. Le second cas morphogénétique considéré a concerné la croissance vasculaire à travers différentes approches. Une approche expérimentale a eu pour but de mettre en évidence l'impact de la rigidité du substrat sur la formation de cordons vasculaires in vitro. La seconde approche a porté sur le développement d'un modèle computationnel hybride pour rendre compte de la croissance vasculaire dans le contexte de l'angiogenèse tumorale. Le modèle hybride couple une formulation continue pour d écrire les processus de diffusion des différentes espèces moléculaires impliquées (tels que les facteurs de croissance ou l'oxygène) à une formulation discrète pour d écrire la migration individuelle des cellules endothéliales formant les vaisseaux. La structure modulaire du modèle computationnel a de plus permis d'int égrer les mécanismes d'adaptation du diamètre des vaisseaux qui résultent des contraintes hémodynamiques c'est à dire liées au flux sanguin. La plateforme computationnelle a été développée par la suite pour intégrer un module de croissance tumorale et un module sur les moyens d'actions thérapeutiques, dans le cadre du projet CATS pour Computer-Assisted Therapeutic Strategy. L'ambition de ce projet en cours de développement, est de mettre au point une tumeur virtuelle destinée à tester et à optimiser de nouveaux protocoles thérapeutiques